Institut für Molekulare Endokrinologie der Tiere

Hormonelle und alterungsbedingte Veränderungen in der Expression und Aktivierung von RAS GTPasen und ihre nachgeschalteten Signalwege

Forschungsausrichtungen:

  • alters- und hormonell bedingte Veränderungen in Expression und Aktivierung von RAS und der entsprechenden Signalwege
  • molekulare Mechanismen der Prädisposition zur Krebsentwicklung im Costello Syndrom
  • RAS-abhängige Signaltransduktion in RAS-MAPK-Entwicklungsstörungen (RASopathien)

Forschungsinteresse:

RAS GTPasen fungieren als molekulare Schalter in einer Vielzahl zellulärer Signalwege, und regulieren dadurch viele biologische Prozesse, z.B. Proliferation, Differenzierung, Apoptose und Migration. Somatische Mutationen des HRAS Gens (Codons 12, 13 und 61) treten in mehr als 30 % der menschlichen Krebsfälle auf, Keimbahnmutationen dagegen führen zu seltenen Entwicklungsstörungen (RASopathien). Keimbahnmutationen im HRAS-Gen (Codon 12 ist am häufigsten betroffen) führen zum Costello Syndrom, einer seltenen menschlichen Entwicklungskrankheit. Junge CS-Patienten weisen Muskel-, Skelett- und Haut-Anomalien sowie hypertrophe Kardiomyopathie und eine Prädisposition zur Krebsentwicklung auf. CS-Patienten leben bis ins Erwachsenenalter und weisen dann Papillome, Haarausfall, hypertrophe Kardiomyopathie, einen reduzierten Muskeltonus, Osteoporose, Haltungsschäden und ein auffälliges, frühzeitig gealtertes Erscheinungsbild auf. Obwohl die Mutationen die gleichen Aminosäurereste betreffen wie die onkogenen RAS-Mutationen, entwickeln CS-Patienten nur selten Krebs, und dann in jüngeren Jahren als in der durchschnittlichen Bevölkerung. Zusammengenommen führen uns diese Beobachtungen zu der Hypothese, dass die Hyperaktivierung von HRAS im Costello Syndrom durch bisher unbekannte Mechanismen zu frühzeitigem Altern sowie zu einer gewissen Resistenz gegen onkogene Transformationen führt. Mit Methoden aus der Proteinbiochemie und der Zellbiologie, sowie mit Hilfe von Mausmodellen untersuchen wir den mechanistischen Zusammenhang zwischen Altern und Krebs. Des Weiteren versuchen wir das Expressionsmuster und die Aktivierung von RAS zu verstehen und erforschen von RAS regulierte Signalwege, die im Alterungsprozess induziert werden („RAS aging signature“).

RAS GTPasen fungieren als molekulare Schalter, die eine Vielzahl zellulärer Signalwege ein- und ausschalten und dadurch Proliferation, Differenzierung, Apoptose und andere biologische Prozesse kontrollieren. Die RAS-Signalübertragung ist sehr komplex.  Aus diesem Grund kann jede Mutation in RAS-Genen und den assoziierten Signaltransduktionwegen zu Erkrankungen führen (z. B. Krebs- und Entwicklungskrankheiten).

diese Grafik zeigt die schematische Darstellung von RAS GTPasen signalisierung

Ausgewählte Publikationen

1.    Cirstea IC *#, Moll HP*#, Tuckermann JP*#. Glucocorticoid receptor-RAS - an unexpected couple in cancer. Trends Cell. Biol., 2022, S0962-8924(22)00253-7. *# Equal contribution and correspondence. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36428174/

2.    Nandi S, Chennappan S, Andrasch Y, Fidan M, Engler M, Ahmad M, Tuckermann JP, Zenker M, Cirstea IC. Increased osteoclastogenesis contributes to bone loss in the Costello syndrome Hras G12V mouse model. Front. Cell Dev. Biol. 2022, 10:1000575.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36330334/

3.    Caratti B, Fidan M, Caratti G, Breitenecker K, Engler M, Kazemitash N, Traut R, Wittig R, Casanova E, Ahmadian MR, Tuckermann JP#§, Moll HP#§, Cirstea IC#§. The glucocorticoid receptor associates with RAS protein complex to inhibit cell proliferation and tumor growth. Science Signaling 2022, 22;15(726):eabm4452. #§, equal contribution and joint coordination. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35316097/

4.    Motta M*, Fidan M*, Bellacchio E, Pantaleoni F, Schneider-Heieck K, Coppola S, Borck G, Salviati L, Zenker M, Cirstea IC**, Tartaglia M**. Dominant Noonan syndrome-causing LZTR1 mutations specifically affect the Kelch domain substrate-recognition surface and enhance RAS-MAPK signaling. Hum. Mol. Genet. 2019, 28(6), 1007–1022. *, equal contribution; **, equal contribution and joint coordination. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30481304/

5.    Cirstea IC, Gremer L, Dvorsky R, Zenker M, Ahmadian MR. Diverging gain-of-function mechanisms of two novel KRAS mutations associated with Noonan and Cardio-Facio-Cutaneous syndromes. Hum. Mol. Genet. 2013, 22(2):262-70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23059812/

6.    Cirstea IC, Kutsche K, Dvorsky R, Gremer L, Carta C, Horn D, Roberts AE, Lepri F, Merbitz-Zahradnik T, König R, Kratz CP, Pantaleoni F, Dentici ML, Joshi VA, Kucherlapati RS, Mazzanti L, Mundlos S, Patton MA, Silengo MC, Rossi C, Zampino G, Digilio C, Stuppia L, Seemanova E, Pennacchio LA, Gelb BD, Dallapiccola B, Wittinghofer A, Ahmadian MR, Tartaglia M, Zenker M. A restricted spectrum of NRAS mutations causes Noonan syndrome. Nat. Genet. 2010, 42(1):27-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19966803/

weitere Publikationen von Herrn Dr. Ion Cristian Cirstea finden Sie in unserem Publikationsverzeichnis.

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